はじめに

米国食品医薬品局（FDA）は、非臨床試験における新規アプローチ法（New Approach Methodologies：NAMs）の導入を長年にわたり推進している。3R原則（Replacement, Reduction, Refinement）に基づくNAMsは、臨床予測性の向上と動物試験依存の低減を目的とし、in vitro・ex vivo・in silico 技術を包含する体系として発展してきた。これらは医薬品の安全性・有効性評価における重要な手段として着実に定着しつつある ^[1]。

本稿では、NAMsを支える規制枠組み、FDAが承認した技術およびケーススタディ、審査上の主要評価ポイント、国際的な規制調和、さらに現状の課題と将来の規制戦略について体系的に整理し、非臨床試験の革新を目指す関係者に向け実務的示唆を提供する。

政策・枠組み：NAMsを支える規制基盤

中核となる政策支援

NAMsの定義と中核特性

FDAはNAMsを、in vitro、in silico あるいはその他の非動物アプローチによって実施される非臨床試験と定義している。臨床予測性の向上、動物使用の削減、ヒト関連性の高いデータの重視が特徴である。毒性スクリーニングから有効性評価、リスク特性解析まで開発ライフサイクル全体を対象とし、代表的技術には複雑in vitroモデル（CIVM）、QSARモデル、Weight of Evidence（WoE）評価などがある^[1].

ケーススタディ：FDAが承認するNAMsの技術適用

規制当局が認めた成熟技術

• In vitro試験による動物代替:
  • BCOP試験および3D再構築ヒト角膜様上皮（RhCE）モデルはウサギ眼刺激性試験を代替し、OECD試験法に組み込まれている。
  • 3D皮膚モデルを用いた皮膚刺激性・光毒性試験により、非げっ歯類使用が40%以上削減。

• オルガン・オン・チップはFDAから正式な支持を獲得。
  • SanofiのCIDP治療薬 Sutimlimab は、ヒト・オルガンチップから得た前臨床有効性データに基づき、既存の安全性データと合わせてPhase IIへ進んだ。オルガノイドチップが動物試験の代替として公式に認められた初事例。

• • Emulate社 Liver-Chip S1 は、薬物性肝障害（DILI）予測のためISTANDパイロットプログラムに初めて採択。NHPで6か月以上を要する評価を14日間に短縮し、ADCの冗長な毒性試験を削減^[6]。

• 計算毒性モデル : ICH M7(R2)はQSARモデルによる不純物の遺伝毒性予測を認めており、FDAはN-ニトロソアミン不純物の発がんリスク評価および許容摂取量設定に同モデルを活用。

• 包括的 in vitro 不整脈評価（CiPA）: ヒトiPSC由来心筋細胞（hiPSC-CMs）とin silicoモデルを統合し、心毒性を高精度で予測。IND提出およびラベリングで活用。

代表的な承認事例

Weight of Evidence（WoE）評価

分析類似性データ、ヒトPK/PD、臨床成績を統合し、特定状況で動物試験を代替する枠組み。

• 発がん性評価：2年間ラット試験を代替（400匹以上削減）。ICH S1B(R1)で承認。
• がん薬の生殖毒性：作用機序、類似薬データ、in vitro胚毒性試験を統合し、一部動物試験を免除。
• バイオシミラー：アダリムマブBS（例：Cyltezo[9]）は非ヒト霊長類毒性試験なしで承認。

審査視点：FDAによるNAMs評価の5要素

• Context of Use（COU）：NAMsの適用目的を明確化し、過度に広い使用を避ける。
• 生物学的妥当性：モデルがヒトの生理・病態を適切に再現し、評価指標が臨床アウトカムに結びついていること。例：肝チップでの胆汁酸蓄積＝DILIリスク指標。
• 技術的特性：試験設計、対照条件、再現性の詳細記述が必須。
• データ完全性：GLPおよびOECD GIVIMP準拠データが望ましく、逸脱の記録・影響を明記。
• 透明性：生データ、手法詳細、査読文献を提出し、信頼性評価を補強。

霊長類代替に向けた国際的収斂

• EU：Vitro Cellomicsプロジェクトにより、免疫毒性評価のためのヒト細胞系がバリデーションされ、FDAと共通する基盤を構築。
• アジア太平洋地域：中国NMPA、韓国MFDS、日本JaCVAMはICHガイドラインを採用し、オルガンチップ、WoE評価などNAMsデータを承認。国境を越えた申請の相互受理に寄与。

課題と今後の規制戦略

課題

• 技術的課題：血管化オルガノイド・多臓器チップの標準化不足。
• 産業的課題：導入コスト、専門人材不足、新技術への慎重姿勢。
• 国際的課題：地域間でのバリデーション基準の不統一。

FDAの対応策

• 具体的COUに応じた厳密なNAMsバリデーション基準の策定
• 省庁横断データリポジトリの構築
• NAMs由来データに対する優先審査などの規制インセンティブ付与

おわりに

FDAによるNAMs承認は、非臨床試験のヒト中心・倫理的・効率的な体系への転換を示す。国際規制の整合と技術進展により、霊長類使用は今後さらに削減され、科学的妥当性、倫理性、患者の安全性確保のバランスがより高次で実現すると考えられる。

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参考文献

• (2025). CDER Information on Alternative and Reduced Animal Testing. https://www.fda.gov/media/182478/download?attachment
• (2025). Roadmap for NAM Integration in Drug Development. https://www.fda.gov/media/186092/download
• (2025). Guidance on Weight of Evidence Assessment. https://www.fda.gov/media/159235/download
• Emulate Inc. (2023). Liver Chip Regulatory Clearance Documentation for DILI Screening. FDA Premarket Notification (510(k)) Summary. https://emulatebio.com/liver-chip-accepted-into-fda-istand-pilot-program-lorna-ewart-interview/
• Wang et al. (2024) Complex in vitro model: A transformative model in drug development and precision medicine. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10828975/
• FDA (2022). CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEW(S) of 215457Orig1s000. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2022/215457Orig1s000ClinPharmR.pdf
• FDA (2021). FDA Approves Cyltezo, the First Interchangeable Biosimilar to Humira. https://content.govdelivery.com/accounts/USFDA/bulletins/2f802cd
• Yao et al. (2025). FDA/CDER/OND Experience With New Approach Methodologies (NAMs). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41231273/