米国における臨床試験におけるプロトコル逸脱の解釈

March 20, 2025

米国における臨床試験におけるプロトコル逸脱の解釈

臨床試験では、正確性、安全性、規制遵守を確保するために厳格なプロトコルに従います。しかし、現実には、これらのプロトコルが常に計画どおりに実行されるわけではありません。プロトコル逸脱と呼ばれる変更は、さまざまな理由で発生します。患者が診察スケジュールや投薬に苦労したり、研究スタッフが現実の課題に対処するために手順を調整しなければならない場合があります。

プロトコルからの逸脱は FDA による強制措置の主な原因であり、発行された警告書の約 30% は試験プロトコルの不遵守が原因です( 1 ) 。逸脱の中には軽微なものもあれば、試験結果の信頼性、患者の安全性、全体的な試験の成功に影響を及ぼすものもあります。

この記事では、プロトコル逸脱がなぜ起こるのか、その結果、そしてそれを防ぐ方法について解説します。また、 FDAの発表にも注目したいと思います。

業界ガイダンス 「医薬品、生物学的製剤、医療機器の臨床試験におけるプロトコル逸脱：2024年12月の業界向けガイダンス」 （ 3 ）要件を理解することで、研究者やスポンサーはよりスムーズで規制に準拠した臨床試験を実施できるようになります。

プロトコル逸脱の一般的な原因

プロトコル逸脱の発生にはいくつかの要因が関係します。

• 複雑なプロトコル設計: 多数のエンドポイント、訪問ごとの手順、および広範な適格基準を含むプロトコルでは、逸脱の可能性が高まります。
• 地理的分散: 複数の国や施設にまたがって実施される試験では、一貫したプロトコル遵守を維持することが課題となります。
• 不十分なトレーニング（ 2 ） ：プロトコルの詳細に関する臨床スタッフのトレーニングが不十分だと、誤解やエラーにつながる可能性があります。
• 患者の非遵守: 参加者は、指示の誤解や個人的な事情により、意図せずプロトコルから逸脱する場合があります。

プロトコル逸脱の蔓延

タフツ大学医薬品開発研究センター（Tufts CSDD）が2022年に実施した調査によると、187のプロトコルのうち、フェーズIIとフェーズIIIのプロトコルにはそれぞれ平均75件と119件のプロトコル逸脱があり、各臨床試験に登録された全患者の約3分の1が関与していることがわかりました（表1 ）。腫瘍学の臨床試験では、各試験に登録された患者の40％以上に影響を及ぼすプロトコル逸脱の平均数が比較的高くなっています（表2 ）。

表1 ：フェーズごとのプロトコルごとのプロトコル逸脱の平均総数

表2 ：主要疾患カテゴリー別のプロトコルごとのプロトコル逸脱の平均総数

エンドポイントの数、訪問あたりの手順の数、および国の数は、プロトコルごとの逸脱の発生率とわずかに正の相関関係にあり、それを予測するものでした。調査サイトの数とプロトコル逸脱の数の間には強い正の相関関係が示されました。この研究の知見は、スポンサー企業が独自のプロトコル逸脱の経験をベンチマークし、改善が必要かどうかを判断するために使用できる有用な尺度を提供します（ 1 ） 。

プロトコル逸脱の結果

プロトコルからの逸脱の影響は甚大になる可能性があります。

• データの整合性: 逸脱により研究データの信頼性が損なわれ、無効な結論につながる可能性があります。
• 規制措置（ 2 ） ：プロトコルの遵守の失敗は、FDAなどの当局からの警告書を含む規制執行措置の主な原因です。
• コストと期間の増加（ 2 ） ：逸脱に対処するには、多くの場合、追加の監視、再トレーニング、および潜在的なプロトコルの修正が必要になり、これらすべてが研究のタイムラインを延長し、コストを増大させる可能性があります。

プロトコル逸脱を防ぐための戦略

効果的な予防戦略を実施することが不可欠です。

• プロトコル設計の簡素化: 不必要な複雑さを最小限に抑えてプロトコルを合理化すると、逸脱のリスクを軽減できます。
• 包括的なトレーニング（ 2 ） ：すべての臨床スタッフがプロトコルの要件に関する徹底したトレーニングを受けることで、遵守が向上します。
• 強化された監視: 定期的かつ厳密な監視により、潜在的な逸脱を早期に特定し、迅速な是正措置を講じることができます。
• 患者の関与: 参加者を教育しサポートすることで、プロトコルの要件への準拠が向上します。

FDA の臨床研究におけるプロトコル逸脱に関する新しいガイドライン

米国食品医薬品局（FDA）は、

「医薬品、生物学的製剤、医療機器の臨床試験におけるプロトコル逸脱：2024年12月の業界向けガイダンス」と題する重要なガイダンス文書を発表しました（ 3 ）。このガイダンスは、スポンサー、臨床研究者、および機関審査委員会（IRB）に、 研究手順における予期せぬ変更への対処。要点は次のとおりです。

What?

• プロトコル逸脱を一貫して定義、識別、報告するのに役立ちます。
• 一貫した分類、報告、文書化の必要性を強調します。

When?

• プロトコルの逸脱は通常は意図的なものではなく、発生した後に発見されます。
• 意図的な逸脱はまれであり、スポンサーと IRB からの事前の承認が必要です。

How?

1. プロトコルの逸脱
   • 重要な逸脱: 安全性テストの欠落や誤った治療など、データの品質や参加者の安全性に影響する大きな問題。
   • 軽微な逸脱: 予定された訪問のわずかな遅れなど、大きな影響を及ぼさない小さな問題
2. 役割と責任
   • 研究者: 参加者を保護し、すべての逸脱をスポンサーと IRB に報告します。
   • スポンサー: 研究を監視し、プロトコルが遵守されていることを確認し、重大な問題を FDA に報告します。また、調査員のトレーニングも行う必要があります。
   • IRB : 安全性と研究の完全性を確保するために逸脱を検討し、承認します。
3. 議定書の修正と変更
   • プロトコルの変更には IRB の承認が必要で、場合によっては FDA の承認も必要です。差し迫った危険を排除するための緊急の変更は事前の承認なしで行うことができますが、逸脱として報告する必要があります。

このガイダンスでは、逸脱が発生した場合にそれを防止または最小限に抑える方法についても推奨事項が提供されています。目標は、参加者の安全を確保しながら、信頼性の高い研究結果を確保することです。

このガイダンスが研究プロトコルにどのような影響を与えるかについてご質問がある場合、または FDA 規制遵守に関するサポートが必要な場合は、BLA Regulatory がお手伝いします。当社の専門家チームは、臨床試験が規制基準を満たすようにカスタマイズされたソリューションを提供できます。規制に関する最新ニュースや業界のベスト プラクティスについては、当社のニュースレターを購読してください。

免責事項：このニュースレターは情報提供のみを目的としており、法的または規制上のアドバイスを構成するものではありません。詳細な推奨事項については、FDAの公式ガイダンス文書を参照してください。

References:

1. Getz, K., Smith, Z., Jain, A., & Krauss, R. (2022). Benchmarking Protocol Deviations and Their Variation by Major Disease Categories. Therapeutic innovation & regulatory science, 56(4), 632–636.
2. Beth Harper. (2022). Reducing Protocol Deviations with Training-Based Metrics. Retrieved on March 13, 2025.
3. S. Food & Drug Administration. Protocol Deviations for Clinical Investigations of Drugs, Biological Products, and Devices. December 2024. Retrieved on February 27, 2025.